基于肠促胰素的血糖控制：下一代 50 年的发展

肠促肠小肠效（Incretin）是一类在食一物营养一有机物诱导下，由十二指肠内黏液细胞核反应衍生物黏液的雌激效，可通过推动β细胞核反应的肠小肠岛效黏液、抑制α细胞核反应不适当的肠小肠升糖效黏液、延缓小肠排空及抑制食欲等多个都能参与机体摄入量二阶调控。

在现在的十年里，基于肠促肠小肠效的化疗药性品，之外肠小肠高摄入量效样抑药性品 1（GLP-1）蛋白互补剂和二抑药性品基半胱氨酸（DPP-4）抑药性品，提升了对 2 标准型心血管疾病疟疾的整体管理。现有的化疗选取之外长效 GLP-1 蛋白互补剂、GLP-1 嘌呤和典范肠小肠岛效以互换比例Pop的分离药性品以及皮下民间组织脑的可长期以来输注 GLP-1 蛋白互补剂的微标准型妨碍水泵。

有朝一日，制剂或高热 GLP-1 嘌呤有有可能带入现实。此外，制剂促 GLP-1 黏液剂如通过 G 复合体偶联蛋白、核反应法尼醇 X 蛋白（FXR）以及 G 复合体偶联胆汁酸启动时蛋白（TGR5）现有仍在数据分析过渡期。

GLP-1 与其它呼吸道雌激效如 YY 抑药性品、肠小肠高摄入量效、小肠泌效、诱发促肠小肠岛效（GIP）、肠促肠小肠酶抑药性品、肠小肠泌效，血管活性肠抑药性品（VIP）以及脑下垂体腺苷酸环化酶启动时抑药性品（PACAP）的结合有可能上升 GLP-1 减小摄入量和体型的effect。基于肠促肠小肠效化疗在其它教育领域的教育领域也受到越来越多的重视，如 1 标准型心血管疾病疟疾、糖代谢异常、老年人、多囊卵巢病症、非酒精性碳水化合一物性肝病（NAFLD）和非酒精性碳水化合一物缺血性（NASH）、甚至骨骼肌凋亡炎症等各个方面。

因此，在有朝一日几年基于肠促肠小肠效的化疗有可能不一定局限 2 标准型心血管疾病疟疾。这之前言是 Diabetologia 刊一物「有朝一日 50 年」商业活动评论系列当中的一篇，以庆祝 Diabetologia 刊一物创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促肠小肠效化疗的「之前世和今生」

基于肠促肠小肠效化疗的发展是降糖新药性品典范数据分析十分成功且具纪念性的例子。在人体数据分析当中辨认显露，制剂和麻醉后肠小肠岛效黏液的上升量不同，随后辨认显露这一现象的原因是肠促肠小肠效 GIP 和 GLP-1 的主导作用。数据分析者衍生物和催化了这些抑药性品雌激效并通过麻醉至 2 标准型心血管疾病疟疾病患，由此辨认显露了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑药性品被获知为进一步提高诱发 GLP-1 的有效都能。

今天，有不同类标准型的 DPP-4 抑药性品可以常用，尽管其结构和药性代一物理现象不大输异性，但这些氧化一物的药性效学一物理性质和医学大体上完全相同。各种 GLP-1 嘌呤已采用不同的更长方式上（如交换、碳水化合一物酸侧链、共价偶联生一物膜以及催化基于微球的缓效药性品）。

一般而言，GLP-1 嘌呤可以分为短效（主要遏制餐后摄入量）和长效（24 时长具备活性、主要遏制和水摄入量及减小餐后摄入量波动）两种药性品。不同 GLP-1 嘌呤和 DPP-4 抑药性品的一物理性质使得基于肠促肠小肠岛效的化疗比较全方位。

基于肠促肠小肠效化疗的脆弱性：现有必需看着的

GLP-1 蛋白互补剂教育领域在在的发展主要集当中在长效药性品（即每周或来得长期施用一次）和来得加便捷的给药性系统设计及施用攒设备。现有，各种一周一次 GLP-1 蛋白互补剂早已被引入或处于医学试验过渡期。鉴于其化疗拱形狭窄，假设为降糖效果和小肠十二指肠征状两者之间的抵消，相比现有的氧化一物，有朝一日的长效 GLP-1 蛋白互补剂加大治果而征状减小无论如何不太有可能。

其它之外皮下民间组织脑的微标准型妨碍水泵，必需连续 6 个月或来得长期被囚艾塞那抑药性品。另外，有些国家政府有 GLP-1 嘌呤和典范肠小肠岛效以互换比例分离的Pop剂。这种分离药性品与个别氧化一物相比优势在于整体上能好处地遏制糖类血红复合体（HbA1c）且较 GLP-1 蛋白互补剂单药性化疗烦躁征状再次显露现亲率来得极低。

与研发长效氧化一物/药性品的科技发展相对应，来得进一步揭示其化疗创造力甚至短效 GLP-1 嘌呤对于遏制餐后摄入量也将带入旅游者。有朝一日氧化一物的半衰期较短效药性品来得短均 1 ~2 h，这些氧化一物有可能作为长效 GLP-1 蛋白互补剂或嘌呤对典范肠小肠岛效化疗的不足之处。短效 GLP-1 嘌呤的一个缺点是烦躁和恶心的再次显露现亲率来得高。现有，一周一次的制剂 DPP-4 抑药性品也刚刚数据分析当中。

基于肠促肠小肠效化疗的脆弱性：现有还未曾看着的

给药性的新都能

麻醉 GLP-1 必需完全使摄入量恢复正常，且 GLP-1 嘌呤具较弱的降摄入量effect，但皮射仍不必使许多病患摄入量恢复正常。经过DPP-4 抑药性品化疗，HbA1c

其它给药性原理之外：高热药性品，但肺当中 GLP-1 的局部增殖effect有可能受限这种原理；嘴唇或肛门给药性，现在早已不大揭示，但不太有可能在医学实践当中教育领域；GLP-1 直接进入人体循环系统设计（如腹腔或麻醉）的给药性都能在有朝一日有可能无需来得进一步揭示。

进一步提高诱发 GLP-1 黏液是有朝一日格外揭示的策略性。现有针对十二指肠 L 细胞核反应 G 复合体偶联蛋白（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性不一定一定必需遏制摄入量，但遏制摄入量有效的氧化一物安全性输。其它选取之外营养预负荷，主要是复合体质化学成分。事实上，戒烟中风诱发 GLP-1 口服上升了左右 5 – 10 倍，这排斥赞成诱导诱发 GLP-1 黏液的基本概念，但是现有还未曾辨认显露理想的诱导 L 细胞核反应黏液 GLP-1 的原理。

可以想象，在有朝一日 50 年，基因化疗有可能达到一个广泛的医学教育领域程度。通过基因化疗新科技，肠小肠高摄入量效原通过基因化疗新科技（如借助于腺病毒）移转到到其它类标准型的细胞核反应有可能会导致诱发 GLP-1 黏液增多。

GIP 蛋白互补剂和互补剂

由于其必需进一步提高餐后诱导肠小肠岛效黏液的生理主导作用，GIP 已被看来作为一个潜在的降糖药性品。然而，不同于 GLP-1，GIP 在 2 标准型心血管疾病疟疾病患当中促肠小肠岛效黏液主导作用不一定明显，甚至有报导 GIP 必需上升肠小肠高摄入量效程度。在高摄入量动一物模标准型当中，化学修饰的 GIP 嘌呤具一定的降摄入量effect，但并没有在 2 标准型心血管疾病疟疾病患当中开展测试者。

同时，在啮齿类动一物模标准型当中，GIP 互补剂必需提升肠小肠岛感性正当老年人发展，但或多或少地，这类化一物也尚未曾在心血管疾病疟疾或老年人病患当中开展测试者。鉴于 GIP 在推动肠小肠岛效黏液和碳水化合一物沉积各个方面假定外只不过的effect，我们不必应有 GIP 蛋白互补剂或互补剂能发挥化疗主导作用。

双/复合体

除了 GLP-1 ， GIP 和其他抑药性品类雌激效也有降糖主导作用。在动一物模标准型当中，启动时肠小肠高摄入量效蛋白必需提升老年人和肠小肠岛效抵挡。虽然 GIP 和肠小肠高摄入量效在 2 标准型心血管疾病疟疾和老年人病患当中的医学化疗当中无论如何并没有表现显露足够的证据，但在旋即的有朝一日这些雌激效与 GLP-1 联用有可能带入一种新的化疗策略性。通过产生分离抑药性品，各种蛋白可以复合体启动时或阻断。如小肠泌酸调控效不均能启动时 GLP-1 也能启动时肠小肠高摄入量效蛋白。分离抑药性品的衍生物使药性品对不同蛋白的诱发全局。

三重互补剂可作应用于 GLP-1、GIP 和肠小肠高摄入量效蛋白。不一定一定来说，联合抑药性品的主导作用应该很差，然而，由于变异雌激效主导作用的复杂性以及每种抑药性品征状的类比，微调分离抑药性品结构使体型和摄入量遏制达到最佳效果仍具一定的面对。另外的一个面对是医学之前数据分析向医学数据分析的过渡，由于假定种群的输异性，在人体当中无需微调与不同蛋白诱发两者之间的抵消以达到最佳效果。

来自十二指肠的其它药性品化疗机理

尽管 GIP 和 GLP-1 已被获知为最重要的具肠促肠小肠效主导作用的雌激效，其它十二指肠来源不明的一有机物也参与了糖和能量二阶调控，从而带入有朝一日的化疗机理。如来源不明于 L 细胞核反应的雌激效抑药性品 YY（PYY）具较弱的抑制食欲的effect，有可能为化疗老年人和 2 标准型心血管疾病疟疾提供另外的都能。只不过，由小肠ε细胞核反应黏液的生长效，必需推动饥饿。

因此，互补生长效的主导作用有可能带入减小体型的有效策略性。其他呼吸道雌激效，如小肠泌效、肠小肠泌效、脾收缩效、血管活性肠抑药性品以及脑下垂体腺苷酸环化酶启动时抑药性品在生理口服下可以诱导肠小肠岛效黏液。因此，不一定一定这些雌激效可以应用于 2 标准型心血管疾病疟疾的化疗。

在在有数据分析说明了，高口服胆汁酸与 GLP-1 口服上升和摄入量提升有关，有可能是通过介导十二指肠内黏液 L 细胞核反应的 FXR 和 TGR5 发挥主导作用。因此，这些蛋白也有可能带入通过上升 GLP-1 的黏液达到化疗目标的潜在机理。最后，越来越多的证据说明了十二指肠肠道的偏离必需影响肠小肠岛感性和代谢。因此，调控十二指肠细菌的组成也有可能带入有朝一日 2 标准型心血管疾病疟疾的化疗策略性。

从戒烟切除化疗经验当中辨认显露的药性品化疗策略性

有大量 2 标准型心血管疾病疟疾病患通过外科切除使心血管疾病疟疾缓解，因此，有医生提显露外科切除可以作为 2 标准型心血管疾病疟疾病患甚至一些强迫症老年人病患的十分困难的化疗策略性。但受制于介入化疗围切除期的死亡亲率风险、吸收不良及其它显露血，我们视之为在有朝一日 50 年戒烟切除将再次发展带入一种广泛教育领域化疗大原理。然而，现有的戒烟切除必需指导以后的数据分析，即复制术后体内的的雌激效变化情况下的药性品化疗策略性。

到现有为止，数据分析全面性在于肠促肠小肠效 GIP 和 GLP-1。揭示戒烟中风心血管疾病疟疾缓解的基本功能有可能来得容易确定其它潜在的保守化疗策略性的因效。这些基本功能之外呼吸道雌激效黏液的偏离、小肠十二指肠吸收和胆汁酸黏液以及十二指肠肠道的变化。此外，十二指肠黏液的细胞核反应因子，如成胚胎发育核反应生长因子 19 和 21，有可能介导戒烟中风摄入量的提升。常用药性理学原理找到切除导致其它因子的变化有可能会来得进一步帮助提升摄入量和体型。

基于肠促肠小肠效化疗的安全问题

关于诱导心动过速（均 GLP-1 蛋白互补剂）的长期以来安全性，起因肠小肠腺炎、肠小肠腺癌、脑癌、结肠癌、脾炎和肾脏衰竭（saxagliptin 的一项实验当中）的潜在风险已有媒体报道。然而，在这各个方面数据最后仍标示出显露良好的风险收益比。

基于肠促肠小肠效化疗的有朝一日全身性

现有，基于肠促肠小肠效的化疗主要局限 2 标准型心血管疾病疟疾，但各种数据分析早已标示出显露这些药性品在其它全身性各个方面有比较开阔的脆弱性。基于肠促肠小肠效化疗有朝一日的一个确切全身性为糖耐量损害（IGT）或和水摄入量损害（IFG）。已有媒体报道对于老年人和糖代谢损害的许多人，GLP-1 蛋白互补剂必需预防措施心血管疾病疟疾的起因，化疗时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验拍照 DPP-4 抑药性品对糖代谢紊乱的变异有潜在的诱因。但 IFG 或 IGT 并没有国际上为确实的疟疾，因而也没有常规的药性品化疗指征，这也是这类许多人药性品化疗的主要妨碍。鉴于心血管疾病疟疾和 IFG/IGT 的假设不大直觉，这种较绝对的分类原理在有朝一日无需揭示。

妊娠期心血管疾病疟疾病史的娼妓、多囊卵巢病症娼妓、其它 2 标准型心血管疾病疟疾的高危许多人以及另一类疟疾 NAFLD 和 NASH 也有可能从肠促肠小肠效化疗当中受惠。

现有，老年人的起因和流行早已达到了流行病的程度。GLP-1 蛋白互补剂在在在外国家政府被批准后应用于化疗老年人，以后也有来得多这各个方面的教育领域。GLP-1 蛋白互补剂现有的口服和剂标准型能否减小体型将证明了其为老年人的高龄化疗原理。这种化疗的潜在诱因（长期以来体型减小、正当心血管疾病疟疾和心血管疾病疟疾显露血之外心血管疾病政治事件）需在大标准型医学实验当中来得进一步验证。但疟疾最初的许多人表现显露的诱因有可能不一定在晚期民间组织损伤早已发展到不可逆转时再次显露现。

在在的一些数据分析说明了，可以作为 1 标准型心血管疾病疟疾病患肠小肠岛效化疗的辅助化疗提升病患摄入量遏制。这种联合化疗在有朝一日 50 年确实必需再次常用还将依赖于在其它各个方面确实不大进一步提高，如免疫化疗或闭环肠小肠岛效给药性系统设计。

基于肠促肠小肠效化疗的各种心血管疾病结局的数据分析现有刚刚开展。如果这些数据分析近期有心血管疾病各个方面的受惠，即使摄入量没有明显输异性，基于肠促肠小肠效的药性品有可能在高血压化疗当中教育领域广泛。然而，到现有为止顺利完成的心血管疾病结局试验未曾标示出显露 DPP-4 抑药性品有明显的肾脏受保护主导作用，外原因有可能是数据分析建筑设计、病童选取和试验持续时间的普遍性。长期以来化疗或 GLP-1 嘌呤确实也表现如此现在还尚不明确。

最后，骨骼肌凋亡炎症有朝一日有可能带入基于肠促肠小肠效化疗的一个全身性。大量的数据分析证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他骨骼肌凋亡疟疾的动一物模标准型当中民间表征和基本功能得到提升。在在，也有媒体报道帕金森病病患的记忆和运动障碍也不大提升，从而拍照基于肠促肠小肠效疗法在这一教育领域的化疗创造力。

如何来得进一步进一步提高肠促肠小肠效教育领域现阶段的数据分析？

自 GLP-1 首次获知为肠小肠岛效促泌剂已现在 30 年。许多生理学的认识和化疗原理来自于一些典范数据分析。然而，有关 GLP-1 广泛的生一物学effect当中许多新问题将在有朝一日得到正确性。有朝一日 50 年，我们希望看着来得多基于 GLP-1 及就其抑药性品一物理性质的化疗原理，随着全身性的覆盖范围扩大而不再均限于降糖类疗，根据病患的无需选取最佳的化疗原理。现在早已再次显露现了许多令人惊叹的结果，有朝一日一些意料之外的辨认显露有可能来得加推动该教育领域的来得进一步发展。

拍照张成地址

编辑： 杨茜