基于肠促胰素的血糖操控：未来 50 年的发展

肠可不胰伦（Incretin）是一类在食物营养素微粒冲动下，由大肠内大肠巨噬细胞小分子大肠的激伦，可通过有助于β巨噬细胞的血清大肠、减缓α巨噬细胞不适当的胰升糖伦大肠、阻碍胃部排空及减缓食欲等多个途径参与MS皮质醇二阶适度。

在过去的十年里，基于肠可不胰伦的产妇用毒药，最主要胰高皮质醇伦样酶 1（GLP-1）酶减缓和二酶基酶酶（DPP-4）抑毒药品，降低了对 2 型号肝炎的整体而言管理。现阶段的产妇选择最主要长效 GLP-1 酶减缓、GLP-1 衍生物和典范血清以分开%组合的相结合毒药品以及粘液植入的可经常性输液 GLP-1 酶减缓的微型号渗入阀门。

将来，吗啡或诱发 GLP-1 衍生物有也许带入现实。此外，吗啡可不 GLP-1 大肠剂如通过 G 细胞偶联酶、核法尼醇 X 酶（FXR）以及 G 细胞偶联胆汁酸应答酶（TGR5）现阶段仍在分析阶段。

GLP-1 与其它大肠激伦如 YY 酶、胰高皮质醇伦、胃部泌伦、依赖性可不血清（GIP）、肠可不胰酶酶、胰泌伦，心肌活性肠酶（VIP）以及外周腺苷酸环化酶应答酶（PACAP）的相结合也许降低 GLP-1 降低皮质醇和BMI的现象。基于肠可不胰伦产妇在其它各个领域的普遍应用也受到更多的关注，如 1 型号肝炎、糖代谢诱发、心肌梗死性疾病、多囊卵巢症候群、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至大脑的有造出血等不足之处。

因此，在将来几年基于肠可不胰伦的产妇也许这不局限于 2 型号肝炎。这篇名是 Diabetologia 周报「将来 50 年」文艺活动批评家系列当中的一篇，以庆祝 Diabetologia 周报创办五十周年（1965–2015）。

基于肠可不胰伦产妇的「此前世和今生」

基于肠可不胰伦产妇的发展是降糖新用毒药典范分析非常顺利且不具备纪念性的例证。在表征分析当中看到，吗啡和静脉注射后血清大肠的降低量不同，随后看到这一情况的状况是肠可不胰伦 GIP 和 GLP-1 的效用。分析者小分子和化学小分子了这些酶激伦并通过静脉注射至 2 型号肝炎造出血，由此看到了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑毒药品被断定为大幅提高表征内 GLP-1 的有效途径。

现今，有不同子类的 DPP-4 抑毒药品可以采用，尽管其骨架和毒药代动力学大为负异，但这些有机化合物的毒药效学优点和外科大抵相似。各种 GLP-1 衍生物已转用不同的更长模式（如互相交换、不饱和脂肪酸侧链、共价偶联遗传微粒以及化学小分子基于微球的缓效毒药品）。

多半，GLP-1 衍生物可以划分短效（主要操控餐后皮质醇）和长效（24 不间断具备活性、主要操控平常皮质醇及增大餐后皮质醇瞬时）两种毒药品。不同 GLP-1 衍生物和 DPP-4 抑毒药品的优点使得基于肠可不血清的产妇更加为个性化。

基于肠可不胰伦产妇的此前景：现阶段很难看不到的

GLP-1 酶减缓各个领域除此以外的发展主要集当中在长效毒药品（即每周或更加但会静脉注射一次）和更加便捷的给毒药的系统及静脉注射随手通讯设备。现阶段，各种一周一次 GLP-1 酶减缓仍然被引进或西北面外科阶段。鉴于其产妇门窗窄小，度量为降糖优点和胃部大肠病症之间的平衡状态，一般来说于基本的有机化合物，将来的长效 GLP-1 酶减缓大幅大幅提高治果而病症增大或许不太也许。

其它最主要粘液植入的微型号渗入阀门，很难倒数 6 个月或更加但会被囚奥托那酶。另外，有些发达国家有 GLP-1 衍生物和典范血清以分开%相结合的组合剂。这种相结合毒药品与个别有机化合物一般来说于优势在于整体而言上能更加好地操控酸化血红细胞（HbA1c）且较 GLP-1 酶减缓单毒药产妇焦虑病症造出现部将更加低。

与共同开发长效有机化合物/毒药品的发展趋势一般来说应，实质性探究其产妇潜力甚至短效 GLP-1 衍生物对于操控餐后皮质醇也将带入热点。将来有机化合物的半衰期较短效毒药品更加短仅 1 ~2 h，这些有机化合物也许作为长效 GLP-1 酶减缓或衍生物对典范血清产妇的补充。短效 GLP-1 衍生物的一个缺点是焦虑和呼吸困难的造出现部将更加高。现阶段，一周一次的吗啡 DPP-4 抑毒药品也正在分析当中。

基于肠可不胰伦产妇的此前景：现阶段还从未看不到的

给毒药的新途径

静脉注射 GLP-1 很难实际上使皮质醇恢复正常，且 GLP-1 衍生物不具备较强的降皮质醇现象，但皮射仍不会使许多造出血皮质醇恢复正常。经过DPP-4 抑毒药品产妇，HbA1c

其它给毒药原理最主要：诱发毒药品，但呼吸的系统当中 GLP-1 的局部游离现象也许限制这种原理；口腔或小肠给毒药，过去仍然大为探究，但不太也许在外科实践当中普遍应用；GLP-1 直接进入表征消化道（如腹腔或静脉注射）的给毒药途径在将来也许所需实质性探究。

增强表征内 GLP-1 大肠是将来许多人探究的意图。现阶段针对大肠 L 巨噬细胞 G 细胞偶联酶（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的意图理论上很难操控皮质醇，但操控皮质醇有效的有机化合物可用性负。其它选择最主要营养素预负荷，主要是细胞质成分。事实上，减重疗程后表征内 GLP-1 酸度降低了将近 5 – 10 倍，这强烈支持者冲动表征内 GLP-1 大肠的早先，但是现阶段还从未看到难得的冲动 L 巨噬细胞大肠 GLP-1 的原理。

可以想象，在将来 50 年，基因产妇也许翻倍一个普遍的外科普遍应用水平。通过基因产妇核心技术，胰高皮质醇伦原通过基因产妇核心技术（如利用腺病毒）转移到其它子类的巨噬细胞也许会所致表征内 GLP-1 大肠升高。

GIP 酶减缓和拮抗剂

由于其很难增强餐后冲动血清大肠的表征效用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖用毒药。然而，不同于 GLP-1，GIP 在 2 型号肝炎造出血当中可不血清大肠效用这不一般来说于，甚至有华盛顿邮报 GIP 很难降低胰高皮质醇伦水平。在高皮质醇大脑学当中，化学修饰的 GIP 衍生物不具备一定的降皮质醇现象，但并没在 2 型号肝炎造出血当中同步进行测试。

同时，在啮齿类大脑学当中，GIP 拮抗剂很难降低肾脏真挚制止心肌梗死性疾病发展，但同样地，这类化物也尚从未在肝炎或心肌梗死性疾病造出血当中同步进行测试。鉴于 GIP 在有助于血清大肠和脂肪沉积不足之处存在均相反的现象，我们不会肯定 GIP 酶减缓或拮抗剂能体现产妇效用。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酶类激伦也有降糖效用。在大脑学当中，应答胰高皮质醇伦酶很难降低心肌梗死性疾病和血清抵抗。虽然 GIP 和胰高皮质醇伦在 2 型号肝炎和心肌梗死性疾病造出血当中的外科产妇当中或许并没观感造出够大的论据，但在不久的将来这些激伦与 GLP-1 联用也许带入一种新的产妇意图。通过产生相结合酶，各种酶可以复合物应答或阻断。如胃部泌酸适度伦不仅能应答 GLP-1 也能应答胰高皮质醇伦酶。相结合酶的小分子采用毒药对不同酶的亲和力最优。

三重减缓可效用于 GLP-1、GIP 和胰高皮质醇伦酶。理论上来说，协同酶的效用一定会不错，然而，由于形态激伦效用的简单化以及每种酶病症的叠加，修正相结合酶骨架使BMI和皮质醇操控翻倍最佳优点仍不具备一定的考验。另外的一个考验是外科此前分析向外科分析的过渡，由于存在物种的负异，在表征当中所需修正与不同酶亲和力之间的平衡状态以翻倍最佳优点。

来自大肠的其它用毒药产妇靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被断定为极为重要的不具备肠可不胰伦效用的激伦，其它大肠来源的微粒也参与了糖和热能二阶适度，从而带入将来的产妇靶点。如源于 L 巨噬细胞的激伦酶 YY（PYY）不具备较强的减缓食欲的现象，也许为产妇心肌梗死性疾病和 2 型号肝炎提供另外的途径。相反，由胃部ε巨噬细胞大肠的血清伦，很难有助于饥饿。

因此，拮抗血清伦的效用也许带入降低BMI的有效意图。其他大肠激伦，如胃部泌伦、胰泌伦、腹腔挤压伦、心肌活性肠酶以及外周腺苷酸环化酶应答酶在表征酸度下可以冲动血清大肠。因此，理论上这些激伦可以用于 2 型号肝炎的产妇。

除此以外有分析断定，高酸度胆汁酸与 GLP-1 酸度降低和皮质醇降低有关，也许是通过诱导大肠内大肠 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 持久。因此，这些酶也也许带入通过降低 GLP-1 的大肠翻倍产妇目的的潜在靶点。就此，更多的论据断定大肠乳糖的相反很难影响肾脏真挚和代谢。因此，适度大肠细菌的组成也也许带入将来 2 型号肝炎的产妇意图。

从减重疗程产妇成果当中看到的用毒药产妇意图

有大量 2 型号肝炎造出血通过外科疗程使肝炎更加为严重，因此，有药剂师提造出外科疗程可以作为 2 型号肝炎造出血甚至一些病态心肌梗死性疾病造出血的不利的产妇意图。但顾及介入产妇营寨疗程期的死亡部将也许会、能吸收不良及其它并发症，我们这不认为在将来 50 年减重疗程将暂时发展带入一种普遍普遍应用产妇大原理。然而，现阶段的减重疗程很难指导在此之后的分析，即复制术后体内的的激伦叠加情况的用毒药产妇意图。

到现阶段为止，分析重点在于肠可不胰伦 GIP 和 GLP-1。探究减重疗程后肝炎更加为严重的机制也许有助于确切其它潜在的保守产妇意图的因伦。这些机制最主要大肠激伦大肠的相反、胃部大肠能吸收和胆汁酸大肠以及大肠乳糖的叠加。此外，大肠大肠的巨噬细胞系数，如成纤维巨噬细胞生长系数 19 和 21，也许诱导减重疗程后皮质醇的降低。采用毒药理学原理看到疗程所致其它系数的叠加也许会实质性努力降低皮质醇和BMI。

基于肠可不胰伦产妇的安全关键问题

关于可借心动过速（仅 GLP-1 酶减缓）的经常性可用性，发生胰腺炎、胰腺癌、此前列腺癌、中风、腹腔炎和心脏脑出血（saxagliptin 的一项实验当中）的潜在也许会已有报道。然而，在这不足之处数据就此仍看造出造出良好的也许会收益比。

基于肠可不胰伦产妇的将来全身性

现阶段，基于肠可不胰伦的产妇主要局限于 2 型号肝炎，但各种分析仍然看造出造出这些用毒药在其它全身性不足之处有更加为广阔的此前景。基于肠可不胰伦产妇将来的一个确切全身性为糖耐量受损（IGT）或平常皮质醇受损（IFG）。已有报道对于心肌梗死性疾病和糖代谢受损的成年人，GLP-1 酶减缓很难防止肝炎的发生，产妇时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模次测试高亮 DPP-4 抑毒药品对糖代谢紊乱的形态有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并没公认为真正的性疾病，因而也没除此以外的用毒药产妇指征，这也是这类成年人用毒药产妇的主要阻碍。鉴于肝炎和 IFG/IGT 的度量大为客观性，这种较实际上的分类原理在将来所需反思。

怀孕期肝炎病史的妇女、多囊卵巢症候群妇女、其它 2 型号肝炎的高危成年人以及另一类性疾病 NAFLD 和 NASH 也也许从肠可不胰伦产妇当中获利。

现阶段，心肌梗死性疾病的发生和普及仍然翻倍了结核病的总体。GLP-1 酶减缓除此以外在均发达国家被批准用于产妇心肌梗死性疾病，在此之后也有更加多这不足之处的普遍应用。GLP-1 酶减缓基本的剂量和剂型号能否降低BMI将假定其为心肌梗死性疾病的未婚产妇原理。这种产妇的潜在益处（经常性BMI降低、制止肝炎和肝炎并发症最主要心肌梗死政治事件）需在大型号外科实验当中实质性解析。但性疾病早期的成年人观感造出的益处也许这不在晚期组织受损仍然发展到不可逆转时造出现。

除此以外的一些分析断定，可以作为 1 型号肝炎造出血血清产妇的辅助产妇降低造出血皮质醇操控。这种协同产妇在将来 50 年确实很难暂时采用还将取决于在其它不足之处确实大为改进，如免疫产妇或闭环血清给毒药的系统。

基于肠可不胰伦产妇的各种心肌梗死结局的分析现阶段正在同步进行。如果这些分析结果看造出有心肌梗死不足之处的获利，即使皮质醇没一般来说于负异，基于肠可不胰伦的用毒药也许在冠心病产妇当中普遍应用普遍。然而，到现阶段为止同步同步进行的心肌梗死结局次测试从未看造出造出 DPP-4 抑毒药品有一般来说于的心脏保护措施效用，均状况也许是分析的设计、产妇选择和次测试停留时间的局限性。经常性产妇或 GLP-1 衍生物确实也观感如此今日还尚不一致。

就此，大脑的有造出血将来也许带入基于肠可不胰伦产妇的一个全身性。大量的分析证实，在阿尔茨海默氏症、神经衰弱和其他大脑的有性疾病的大脑学当中结核和机能赢取降低。除此以外，也有报道神经衰弱病造出血的失忆和运动障碍也大为降低，从而高亮基于肠可不胰伦疗法在这一各个领域的产妇潜力。

如何实质性大幅提高肠可不胰伦各个领域短期内的分析？

自 GLP-1 首次断定为血清可不泌剂已过去 30 年。许多表征学的认识和产妇原理来自于一些典范分析。然而，有关 GLP-1 普遍的免疫学现象当中许多机遇将在将来赢取题目。将来 50 年，我们希望看不到更加多基于 GLP-1 及相关酶优点的产妇原理，随着全身性的范营寨扩展而不再仅限于降糖产妇，根据造出血的所需选择最佳的产妇原理。过去仍然造出现了许多令人惊叹的结果，将来一些意料之外的看到也许更加有助于该各个领域的实质性发展。

察看信源地址

校对： 杨茜